Wie beeinflussen Antibiotika die Nukleinsäure-Synthese?

Antibiotika, die auf die RNA-Transkription oder DNA-Replikation abzielen, um die Bildung neuer Bakterien zu verhindern, müssen durch die bakterielle Membranen diffundieren. Rifamycine, eine Unterklasse der Ansamycine, sind in der Lage die bakterielle Zellwand und Membran leicht zu durchdringen und an die bakterielle DNA-abhängige RNA-Polymerase zu binden. Durch die Bindung unterdrücken sie die Initiierung der RNA-Transkription, indem sie direkt den Weg der elongierenden RNA blockieren, sobald das Transkript zwei bis drei Nukleotide lang ist (Abbildung 1). Rifamycine interagieren nicht mit RNA-Polymerasen von Säugetieren, wirken aber auf viele grampositive Bakterien und einige gramnegative Bakterien bakterizid. Resistenzen gegen Rifamycine entstehen hauptsächlich durch Mutationen in der bakteriellen RNA-Polymerase.

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Abbildung 1: Antibiotika greifen in die DNA-Synthese und -Replikation ein.

Chinolone und Fluorchinolone inhibieren die DNA-Synthese, indem sie die Windung der DNA-Stränge durch Hemmung der bakteriellen Typ-II-Topoisomerasen (DNA-Gyrase und Topoisomerase IV) beeinträchtigen. Topoisomerasen lockern supercoiled DNA, initiieren transiente Brüche und schließen Phosphodiesterbindungen in superhelicalen Windungen zirkulärer DNA, damit der DNA-Strang durch DNA- oder RNA-Polymerasen repliziert werden kann (Abbildung 1). Chinolone binden direkt an das aktive Zentrum der Topoisomerase und Fluorchinolone stabilisieren den Enzym-DNA-Komplex, um den Religationsschritt zu unterbrechen. Topoisomerasen kommen sowohl in prokaryotischen als auch in eukaryotischen Zellen vor. Chinolone hingegen sind spezifische Inhibitoren von bakteriellen Topoisomerasen. Resistenzen gegen Chinolone entstehen durch Mutationen in der DNA-Gyrase und der Topoisomerase IV, durch Mutationen, die die Wirkstoffakkumulation über Entry/Efflux verringern, und durch Plasmide, die Qnr-Proteine produzieren, die sowohl an die DNA-Gyrase als auch an die Topoisomerase IV binden und sie vor Inhibition schützen.

Anthracycline, welche die DNA-Replikation und -Transkription sowohl in bakteriellen als auch in Säugetiersystemen hemmen, werden häufig als Wirkstoffe gegen Krebs eingesetzt. Sie interagieren mit dem DNA-Topoisomerase-II-Komplex oder der DNA selbst durch Bildung kovalenter Bindungen und Basenmodifikationen, die eine DNA-Reparatur erfordern oder zum apoptotischen Zelltod führen (Abbildung 1). Sie greifen sowohl schnell wachsende Krebszellen als auch normale Zellen an. Da die bösartigen Krebszellen jedoch schneller wachsen als das umgebende normale Gewebe, wird ein höherer Prozentsatz der Krebszellen geschädigt.

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