Welchen Zusammenhang haben Immunsystem und Stoffwechsel?
Die CRTP Hormon Familie
Adipositas ist ein Haupt-Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Ein krankhaftes Übergewicht führt zu Bluthochdruck, Hyperglykämie und Dyslipidämie, bekannt als Fettstoffwechselstörung. Fettgewebe wirkt durch die Produktion von verschiedenen Signal-Zytokinen, Adipokine genannt, als endokrines Organ. Als eines der ersten erforschten Adipokine hat Adiponektin durch seine antiinflammatorische und Insulinsensitivität-erhöhende Wirkung Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Adiponektin gehört zur Gruppe der C1q/TNFrelated protein (CTRP) Familie, in der 15 zusätzliche Mitglieder mit einer Wirkung auf Metabolismus und Immunsystem identifiziert wurden. Mehrere der CTRPs zeigen, ähnlich zu Adiponektin, Insulinsensitivität-erhöhende Effekte. Diese Proteine könnten bei einer Adiponektin-Defizienz eben diese Funktion ersetzten und damit erklären, warum Adiponektin Knockout-Mäuse nur unter schwachen Stoffwechselstörungen leiden, selbst wenn sie mit einer fettlastigen Diät gefüttert werden. Wegen ihrer Homologie zu Adiponektin könnten sie wichtige Faktoren im Energiestoffwechsel sein und so als neue Ziele bei der Behandlung von Typ 2 Diabetes (T2D) und Entzündungen des Fettgewebes dienen. Außerdem könnten sie neue, bisher unbekannte Mediatoren zwischen Entzündung und Stoffwechselerkrankungen sein.
CTRP Proteine haben eine gemeinsame Struktur, die aus vier verschiedenen Domänen besteht: Einem Signalpeptid am N-Terminus, einer kurzen variablen Region, einer Kollagen-Domäne und einer C-terminalen globulären Domäne, die homolog zu complement component 1q (C1q) (Abbildung 1) ist. C1q selbst ist ein Bestandteil des klassischen Komplementsystems. Von der Leber sekretiert, spielt es eine unerlässliche Rolle bei der Bekämpfung von Mikroorganismen und der Beseitigung apoptotischer Zellen. C1q bildet einen trimeren Komplex aus A, B und C Ketten und ähnelt unter dem Elektronenmikroskop einem Tulpenstrauß (Abbildung 1). CTRPs formen generell hochstabile, biologisch aktive Homotrimere. Neue Studien lassen aber darauf schließen, dass CTRPs vielleicht auch Heterotrimere formen. Die Familie der CTRPs wächst schnell und die gefundenen Proteine werden ubiquitär in Mensch und Maus exprimiert. CTRPs sind pleiotropische Proteine, wie Adiponektin, haben sie viele verschiedene physiologische Funktionen und sind hochinteressant für die klinische Anwendung. Sie haben hoch konservierte homologe Strukturen aber zu ihren wichtigsten Eigenschaften zählen Diversität, Modularität und pleitropische Funktionen. Identifikation der jeweiligen Rezeptoren und die Charakterisierung der nieder- und hochmolekularen Isoformen sind essentiell um die physiologische Rolle dieser Proteine aufzuklären.
Adiponektin
Adiponektin [ACRP30; AdipoQ] ist das am besten charakterisierte Mitglied der CTRP Familie und wird am meisten, wenn nicht sogar ausschließlich, in Adipozyten (weißes Fettgewebe) produziert. In den Blutkreislauf wird es in drei verschiedenen oligomeren Komplexen sekretiert, als Trimer, Hexamer oder hochmolekulare Multimer aus mindestens 18 Monomeren. Alle haben unterschiedliche biologische Funktionen. Das hochmolekulare Multimer ist für die Insulinsensitivität verantwortlich, zusätzlich hat es auch kardiovaskuläre Schutzfunktionen. Adiponektin unterscheidet sich von den meisten Adiponektinen durch seine negative Korrelation mit Fettleibigkeit.
Adiponektin hat mehrere biologische Effekte im Körper. Dies wird über die Rezeptoren AdipoR1, AdipoR2 und T-Cadherin vermittelt. AdipoR1 und AdipoR2 interagieren mit dem Adaptorprotein APPL1, dieses bindet die N-terminalen intrazellulären Domänen der Rezeptoren. Die Bindung von Adiponektin an seine Rezeptoren führt zur Aktivierung der AMPK und einer Vielzahl von Signalmolekülen, wie p38/MAPK, PPAR, RAS-assoziiertes Protein Rab5, PI3K und Akt. Aktivierung der AMPK vermittelt die pharmakologischen Effekte von Adiponektin, wie Fettsäuren-Oxidation, Protein-Degradation, Zellschutz und Glukose-Aufnahme. Vor Kurzem konnte gezeigt werden, dass die Insulinsensitivät-steigernde und anti-apoptotische Wirkung von Adiponektin der Stimulation von Ceramidasen und der Bildung des anti-apoptotischen Metaboliten Sphingosin-1-phosphat (S1P) zu verdanken ist (Abbildung 3). Die physiologische Rolle von Adiponektin (Abbildung 4) ist nicht vollständig aufgeklärt aber man vermutet, dass Adiponektin die Fähigkeit hat, die Konzentration von Glukose, Triglyzeriden und freien Fettsäuren im Blut zu verringern und dass es bei der Entstehung und Progression von Stoffwechselerkrankungen eine wichtige Rolle spielt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine verringerte Aktivität von Adiponektin bei Fettleibigkeit und bei von Fettleibigkeit verursachten Komplikationen, wie Insulinresistenz, Diabetes, kardiovaskulären Erkrankungen und non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) vorliegt. Außerdem reguliert Adiponektin die Immunzell-Aktivität, Krebszell-Proliferation, Angiogenese und viele andere Prozesse. Neue Erkenntnisse zeigen, dass renale Exkretion von Adiponektin als unabhängiger Biomarker für mikro- und makrovaskuläre Schäden bei Typ 2 Diabetes geeignet ist und als Test für frühe kardiovaskuläre Erkrankungen in Frage kommt. Es konnte auch gezeigt werden, dass Adiponektin Antidepressiva-ähnliche Wirkung in normal- und übergewichtigen Mäusen hat. Die Adiponektin-Konzentration korreliert mit der Anfälligkeit für depressives Verhalten und könnte daher als neues Ziel bei der Behandlung von Depression in Frage kommen. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Adiponektin dendritische Zellen aktivieren kann und so die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen auslösen kann. Adiponektin trägt so zu einer verbesserten TH-1 und TH-17 Antwort bei.
