Verfasst von Emily Locke
Stellen Sie sich vor, ein Haus steht in Flammen. Doch es ist kein unkontrolliertes Inferno, sondern ein geplanter Abriss, um Schlimmeres zu verhindern – ein strategisches Opfer, um die Umgebung zu schützen. Genau so funktioniert Pyroptose – eine spezielle Form des programmierten Zelltods, die oft mit „burning down the house“ umschrieben wird [1]. Bei diesem besonders effektiven, aber drastischen Mechanismus opfern sich infizierte oder geschädigte Zellen gezielt, um das Immunsystem zu alarmieren und eine starke Abwehrreaktion auszulösen. Nachdem die betroffene Zelle die Gefahr erkannt hat, werden bestimmte Proteine aktiviert, die für ein kontrolliertes Aufplatzen der Zelle und damit für das Freisetzen von entzündungsfördernden Botenstoffen sorgen [2]. Dieser „feurige“ Tod alarmiert das Immunsystem und ermöglicht damit eine schnelle Bekämpfung der Bedrohung – manchmal ist gezielte Zerstörung der beste Schutzmechanismus.
Im Zentrum dieses Prozesses stehen die Gasdermine – eine Familie von Proteinen, die die Zellmembran durchlässig machen und letztlich zum Aufreißen der Zelle führen. Besonders Gasdermin D (GSDMD) und Gasdermin E (GSDME) sind in den letzten Jahren verstärkt in den Fokus der Forschung gerückt und haben sich als zentrale Akteure dieser komplexen biologischen Mechanismen erwiesen. Unser Partner AdipoGen Life Sciences, ein Spezialist auf dem Gebiet der Inflammasom-Forschung, entwickelt kontinuierlich innovative Produkte, die Sie in der Untersuchung dieser faszinierenden Moleküle unterstützen. In diesem Artikel erfahren Sie, welche Rolle Gasdermine für das Immunsystem spielen, warum sie für Infektionen, Entzündungen und sogar Krebs von Bedeutung sind – und wie Sie mit den hochwertigen ELISA-Kits von AdipoGen Ihre Inflammasom-Forschung gezielt voranbringen können.
Diese Themen warten auf Sie:
1) Selbstzerstörer-Modus aktiviert: Das stark entzündliche Todesprogramm Pyroptose
2) Der Pyroptose-Dirigent: Gasdermin D
3) Gasdermin E als Brückenschläger zwischen Apoptose und Pyroptose
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Selbstzerstörer-Modus aktiviert: Das stark entzündliche Todesprogramm Pyroptose
Während Begriffe wie Apoptose und Nekrose in der Zellbiologie weit verbreitet sind, ist Pyroptose weniger bekannt – dabei spielt diese inflammatorische Form des programmierten Zelltods eine entscheidende Rolle bei der schnellen Immunantwort, insbesondere nach bakteriellen Infektionen. Damit die betroffene Zelle ihr Selbstzerstörungsprogramm einleitet, muss sie zunächst die Gefahr erkennen. Häufig geschieht dies über Toll-like-Rezeptoren an der Zelloberfläche oder in Endosomen, die Pathogene detektieren und daraufhin die Produktion entzündungsfördernder Zytokine ankurbeln [3]. Darüber hinaus spielen NOD-like-Rezeptoren (NLR), eine spezielle Klasse von Pattern-Recognition-Rezeptoren (PRR), eine zentrale Rolle. Sie erkennen sowohl Pathogen-assoziierte (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) als auch Schaden-assoziierte molekulare Muster (damage-associated molecular patterns, DAMPs) [4]. Dadurch können nicht nur bakterielle Toxine im Zellinneren detektiert werden, sondern auch virale Genome oder andere zelluläre Bedrohungen. Nach der Aktivierung der NLR bildet sich ein zytosolischer Multiproteinkomplex des angeborenen Immunsystems – das Inflammasom (Abb. 1).
Abbildung 1: Induktion von Pyropotose durch den kanonischen und nicht-kanonischen Inflammasom-Signalweg [4]. Links (Kanonisches Inflammasom): Verschiedene Gefahrensignale wie bakterielle Toxine, PAMPs, DAMPs, Flagellin oder zytosolische DNA aktivieren Inflammasom-Sensoren (z.B. NLRP3, NLRC4, AIM2). Diese bilden ein Inflammasom-Oligomer, das Caspase-1 aktiviert. Caspase-1 spaltet die Pro-Form von IL-1β in ihre aktive Form und aktiviert Gasdermin D. Gasdermin D bildet Poren in der Zellmembran, was zur Freisetzung von IL-1β führt. Rechts (Nicht-kanonisches Inflammasom): Gram-negative Bakterien setzen Lipopolysaccharide (LPS) frei, die direkt Caspase-11, -4 oder -5 aktivieren. Diese Caspasen spalten ebenfalls Gasdermin D, dessen N-terminales Fragment Poren in der Zellmembran bildet, was zur Zelllyse und zur Freisetzung entzündlicher Signale führt.
Inflammasome werden vor allem in spezialisierten Immunzellen des angeborenen Immunsystems, wie Makrophagen, exprimiert [5]. Neuere Studien zeigen jedoch, dass sie auch in epithelialen Geweben eine bedeutende Rolle spielen [6]. Inflammasome setzen sich stets aus einem Sensor (z.B. NLRP3), einem Adaptorprotein (ASC/PYCARD) und einer Protease (Pro-Caspase-1) zusammen [4]. Die Inflammasomrezeptoren interagieren mit dem Adaptorprotein, das daraufhin die inaktive Form von Caspase-1 (Pro-Caspase-1) rekrutiert und durch proteolytische Spaltung aktiviert (Abb. 1). Die aktivierte Caspase-1 katalysiert schließlich die Maturierung der pro-inflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18. Neben dem klassischen, kanonischen Inflammasom wurde kürzlich auch ein nicht-kanonisches Inflammasom beschrieben [7]. Bei diesem wird zytosolisches Lipopolysaccharid aus der äußeren Membran gramnegativer Bakterien direkt von einer anderen Caspase (Caspase-11 in Mäusen, Caspase-4 und Caspase-5 in menschlichen Zellen) erkannt (Abb. 1).
Der Pyroptose-Dirigent: Gasdermin D
Sowohl im kanonischen als auch im nicht-kanonischen Inflammasom-Signalweg kommen nun die Gasdermine ins Spiel. Das vom gsdmd-Gen kodierte Gasdermin D besteht aus einer N-terminalen (GSDMD-N) und einer autoinhibitorischen C-terminalen (GSDMD-C) Domäne, die von den inflammatorischen Caspasen an Asp-275 gespalten werden (Abb. 1) [8, 9]. Nach der proteolytischen Spaltung verbleibt das C-terminale Fragment zunächst im Zytosol, während das N-terminale Fragment mithilfe von Lipidankergruppen zur Plasmamembran transportiert wird. Dort interagiert GSDMD-N vor allem mit den Membranlipiden Phosphatidylinositol 4-Phosphat (PI(4)P) und Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphat (PI(4,5)P), wodurch die Bildung extensiver Poren in der Membran induziert wird (Abb. 1). Diese Poren stören das osmotische Gleichgewicht der Zelle, was zu deren Schwellung und letztlich zum Platzen führt. Darüber hinaus dienen die Poren als Schleusen, durch die inflammatorische Zytokine freigesetzt werden und eine Immunantwort auslösen können (Abb. 1). Auf diese Weise trägt Pyroptose zur Begrenzung der Ausbreitung innerzellulärer Infektionen bei [10].
Während die Rolle von GSDMD-N in der Porenbildung mittlerweile gut charakterisiert ist, bleibt das Schicksal von GSDMD-C weitgehend unbekannt. Die Detektion von GSDMD-C im Überstand von Zellen, die durch Pyroptose absterben, deutet darauf hin, dass das C-terminale Fragment freigesetzt wird (Abb. 1). Ob dies zufällig über die Poren erfolgt oder ob es eine bestimmte Funktion erfüllt, ist bislang nicht geklärt [4]. Weitere Forschung ist erforderlich, um die genauen Mechanismen rund um Gasdermin D zu entschlüsseln und unser Verständnis von Entzündungsprozessen zu vertiefen. Für Wissenschaftler*innen, die sich mit Gasderminen befassen, sind präzise Messmethoden unverzichtbar. Unser Partner AdipoGen Life Sciences bietet ELISA-Kits, die genau auf diese Bedürfnisse abgestimmt sind. Das Gasdermin D (mouse) ELISA-Kit ermöglicht eine quantitative Detektion von murinem C-terminalem und Volllängen-Gasdermin D in Zellkulturüberständen und Zelllysaten. Mit einer beeindruckenden Sensitivität von 14 pg/ml und einem Messbereich von 15,6 bis 1000 pg/ml stellt dieses Kit ein unverzichtbares Werkzeug für die GSDMD-Forschung dar [11].
Abbildung 2: Spezifische Detektion von Gasdermin D mit dem ELISA-Kit von AdipoGen Life Sciences [11]. Gasdermin D wurde in den Überständen von aus dem Knochenmark stammenden Makrophagen (bone marrow-derived macrophages, BMDMs) verschiedener Knockout-Mausstämme untersucht, die mit LPS transfiziert wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass nur die Überstände der Wildtyp- (WT) und NLRP3-/- Mäuse Gasdermin D enthalten.
Zum Gasdermin D (mouse) ELISA Kit
Gasdermin E als Brückenschläger zwischen Apoptose und Pyroptose
Seit Gasdermin D als zentraler Akteur im klassischen pyroptotischen Signalweg identifiziert wurde, genießt das Protein viel Aufmerksamkeit in der Forschung. Doch nach und nach rückt auch einer seiner Verwandten aus der Gasdermin-Familie zunehmend ins Rampenlicht: Gasdermin E (GSDME), auch als DFNA5 (deafness, autosomal dominant 5) bekannt, da Mutationen in GSDME mit der Entstehung von vererbbarer, nicht-syndromaler Taubheit beim Menschen assoziiert sind [4]. Neuere Studien haben gezeigt, dass Gasdermin E ebenfalls an der Bildung von Membranporen und damit dem pyroptotischen Zelltod beteiligt ist. Das Protein besitzt eine Caspase-3-Spaltstelle in seiner Linker-Region und wird ähnlich wie Gasdermin D gespalten. Dies führt zur Trennung der N-terminalen, Pyroptose-induzierenden Domäne (GSDME-N) von der C-terminalen regulatorischen Domäne. Caspase-3 wird traditionell als Schlüsselenzym der Apoptose angesehen – sie sorgt für einen geordneten, nicht-entzündlichen Zelltod. In Zellen, die GSDME exprimieren, führt jedoch die Aktivierung von Caspase-3 nicht zur Apoptose, sondern löst stattdessen Pyroptose aus [12].
Gasdermin E kann also entscheiden, ob eine Zelle „leise stirbt“ (Apoptose) oder mit einer starken Immunreaktion „explodiert“ (Pyroptose). Das macht es zu einem zentralen Akteur an der Schnittstelle zwischen programmiertem Zelltod und Immunregulation. Besonders für Krebserkrankungen ist dies von hoher Relevanz: Viele Krebszellen drosseln die Expression von GSDME, um Pyroptose zu vermeiden und somit dem Immunsystem zu entkommen [13]. Eine Wiederherstellung von GSDME in Tumorzellen, kombiniert mit einer Chemotherapie-induzierten Caspase-3-Aktivierung, könnte daher eine vielversprechende neue Strategie in der Krebstherapie darstellen [14]. Das Interesse and Gasdermin E wächst also – nicht nur im Bereich Krebs, sondern auch in anderen Feldern wie Autoimmunerkrankungen oder neuronaler Degeneration [4]. Wissenschaftler*innen arbeiten intensiv daran, die Funktion dieses faszinierenden Proteins besser zu verstehen, um potenzielle therapeutische Ansätze zu entwickeln. Ihre Forschung wird dabei von unserem Hersteller AdipoGen Life Sciences unterstützt, der ein hochwertiges Gasdermin E-ELISA-Kit anbietet, das eine präzise Quantifizierung von GSDME in menschlichen Proben ermöglicht. Das Kit zeichnet sich durch eine hohe Spezifität und Zuverlässigkeit aus [15].
Zum Gasdermin E (human) ELISA Kit
Die Erforschung von Gasderminen verspricht spannende Einblicke in Entzündungs- und Zelltod-Prozesse. Mit den präzisen Messwerkzeugen unseres Partners AdipoGen Life Sciences können Forschende noch tiefer in dieses faszinierende Feld eintauchen und möglicherweise den Weg für neue therapeutische Ansätze ebnen. Interessieren Sie sich für weitere Tools für Ihre Inflammasom-Forschung? Werfen Sie einen Blick auf das umfangreiche Portfolio von AdipoGen oder stöbern Sie im Inflammasom-Katalog! Zusätzlich können Sie hier ein Poster des NLRP3-Inflammasoms anfordern, um Ihre Laborwand zu verschönern!
Quellen
[1] LaRock CN, Cookson BT. Burning down the house: cellular actions during pyroptosis. PLoS Pathog. 2013;9(12):e1003793.
[2] https://flexikon.doccheck.com/de/Pyroptose, 23.02.2025.
[3] Bergsbaken T, Fink SL, Cookson BT. Pyroptosis: host cell death and inflammation. Nat Rev Microbiol. 2009 Feb;7(2):99-109.
[4] https://adipogen.com/gasdermin-d, 23.02.2025.
[5] https://de.wikipedia.org/wiki/Inflammasom, 23.02.2025.
[6] Winsor N, Krustev C, Bruce J, Philpott DJ, Girardin SE. Canonical and noncanonical inflammasomes in intestinal epithelial cells. Cell Microbiol. 2019 Nov;21(11):e13079.
[7] Downs KP, Nguyen H, Dorfleutner A, Stehlik C. An overview of the non-canonical inflammasome. Mol Aspects Med. 2020 Dec;76:100924.
[8] Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y, Ji C, Gan J, Xu XW, Li J. Structure insight of GSDMD reveals the basis of GSDMD autoinhibition in cell pyroptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Oct 3;114(40):10642-10647.
[9] https://en.wikipedia.org/wiki/GSDMD, 23.02.2025.
[10] https://de.wikipedia.org/wiki/Pyroptose, 23.02.2025.
[11] https://adipogen.com/ag-45b-0011-gasdermin-mouse-elisa-kit.html, 23.02.2025.
[12] Tsuchiya, K. Switching from Apoptosis to Pyroptosis: Gasdermin-Elicited Inflammation and Antitumor Immunity. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 426.
[13] Zhang, Z., Zhang, Y., Xia, S. et al. Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti-tumour immunity. Nature 579, 415–420 (2020).
[14] Wang, Y., Gao, W., Shi, X. et al. Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a gasdermin. Nature 547, 99–103 (2017).
[15] https://adipogen.com/ag-45b-0024-gasdermin-e-human-elisa-kit.html, 23.02.2025.
