Unterschiede zwischen den Pregnan-X-Rezeptoren verschiedener Spezies

Kernrezeptoren bzw. nukleäre Rezeptoren (NRs) sind Liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren, die in den Zellkernen der meisten höheren Eukaryoten zu finden sind und dort die Expression wichtiger Zielgene regulieren, welche an der Steuerung entwicklungsbiologischer und physiologischer Prozesse beteiligt sind. Die transkriptionsregulierende Aktivität der NRs wird neben der Ligandenbindung auch durch Protein-Protein-Interaktionen mit co-regulatorischen Proteinen moduliert, entweder mit co-aktivierender oder co-reprimierender Wirkung (1-4). Die Liganden-Bindungsdomäne (LBD) nukleärer Rezeptoren zeigt sich hierbei sowohl für die Erkennung und folglich die Bindung der Liganden als auch im Zusammenspiel mit co-regulatorischen Faktoren für die Steuerung der Protein-Protein-Interaktionen verantwortlich.

Die Bindung eines Agonisten an den NR induziert Konformationsänderungen innerhalb der LBD, insbesondere der AF-2 (Activation Function-2) Region, wodurch vormals gebundene Co-Repressormoleküle sich ablagern und der Co-Aktivator-Komplex an den NR rekrutiert werden kann. Dieser Mechanismus führt letztendlich zur Transkription spezifischer DNA-Response Elemente1. Nukleäre Rezeptoren sind daher wichtige Zielstrukturen für therapeutische Maßnahmen bei diversen Krankheiten, wie zum Beispiel Krebs oder Entzündungs- und Stoffwechselerkrankungen. Das genaue Verständnis der xenobiotischen Interaktionen mit NRs ist zudem im Kontext hormonell aktiver Chemikalien und der Evaluation von Umweltgiften bedeutsam. Ein Beispiel für einen NR der eine große Bandbreite verschiedener xenobiotischer Substanzen binden kann, darunter pharmazeutische Agenzien, Naturprodukte und Umweltchemikalien, ist der Pregnan-X-Rezeptor (PXR). PXR-Aktivierung stimuliert die Expression von Enzymen für die Metabolisierung von Xenobiotika. Hierzu zählen Mitglieder der bekannten P45o Enzymfamilie (CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C8/9), Glutathion-S-Transferasen, sowie wichtige Transporterproteine wie das P-Glycoprotein, das Multidrug-Resistance-Protein 1 und einige weitere. Da CYP-Enzyme für die Metabolierung der Mehrzahl der klinisch relevanten Arzneistoffe verantwortlich sind, ist anzunehmen, dass die Gabe von PXR-Agonisten eine erhöhte Verstoffwechslung und Ausscheidung anderer co-administierter therapeutischer Mittel zur Folge hat und so unerwünschte Medikamentenwechselwirkungen oder die Bildung toxischer Metabolite begünstigt. Es ist daher von besonderer Bedeutung Moleküle mit PXR Interaktionen schon früh in der Medikamentenentwicklung zu identifizieren (1). Die Ligandenbindungsdomäne der PXRs verschiedener Spezies zeigen allerdingt im Vergleich zu den LBDs anderer Kernrezeptoren ungewöhnlich ausgeprägte Unterschiede. So besteht nur eine 50%ige Sequenzidentität zwischen den Sequenzen von Säuger und Nicht-säuger PXRs, während die Sequenzidentität bei anderen NRs mindestens 60-70% beträgt (5). Ein wichtiger Aspekt der Analyse einer Leitstruktur mit Bezug zur ihren potenziellen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ist daher die Übertragbarkeit der Ergebnisse aus PXR-Aktivitätsstudien mit Labortieren auf den Menschen. Eine Aufgabe die durch die dramatischen Speziesunterschiede in den PXR-LBD Sequenzen enorm erschwert wird.

In dieser Studie haben wir eine kleine Gruppe bekannter PXR Agonisten (Abbildung) auf ihren Einfluss auf die Aktivität der Mensch-, Affe-, Hund-, Ratten- und Maus-Orthologe dieses Rezeptors untersucht. Wir konnten zeigen, dass bei den untersuchten Chemikalien in der Tat große Unterschiede der intrinsischen Aktivität und Potenz zwischen den verschiedenen Spezies zu beobachten sind und dass jedes Rezeptorortholog ein individuelles Wirkungsprofil ausweist.

1Für einen detaillierten Überblick über die Expressionsregulation durch Kernrezeptoren besuchen Sie: http://nrresource.org/wp-content/uploads/2016/10/gene-expression-nrs-white.pdf

Referenzen

  1. Ai, N., Krasowski, M.D., Welsh, W. J., and Ekins, S.(2009) Understanding nuclear receptors using computational methods, Drug Discov Today 14, 486-494.
  2. Wagner, M., Zollner, G., and Trauner, M. (2011) Nuclear receptors in liver disease, Hepatology 53, 1023-1034.
  3. Woods, C. G., Heuvel, J. P. , and Rusyn, I. (2007) Genomic profiling in nuclear receptor-mediated toxicity, Toxicol Pathol 35, 474-494.
  4. Omiecinski, C. J., Vanden Heuvel, J. P., Perdew, G. H., and Peters, J. M. (2011) Xenobiotic metabolism, disposition, and regulation by receptors: from biochemical phenomenon to predictors of major toxicities, Toxicol Sci 120 Suppl 1, S49-S75.
  5. Ekins, S., Reschly, E. J., Hagey, L. R., and Krasowski, M. D. (2008) Evolution of pharmacologic specificity in the pregnane X receptor, BMC Evol Biol 8, 103.

 

Laden Sie die vollständige Publikation herunter

Passende Artikel
-20 %
Angebot
PXR (human) Reporter Assay Kit PXR (human) Reporter Assay Kit
3.065,00 € 2.452,00 €
-20 %
Angebot
PXR (human) Reporter Assay Kit PXR (human) Reporter Assay Kit
1.161,00 € ab 928,80 €
-20 %
Angebot
-20 %
Angebot
PXR (Dog) Reporter Assay System PXR (Dog) Reporter Assay System
1.161,00 € ab 928,80 €
-20 %
Angebot
PXR (Rat) Reporter Assay System PXR (Rat) Reporter Assay System
1.161,00 € ab 928,80 €