Biomarker für Autoimmunkrankheiten - APRIL & BAFF

Die B-Zell-stimulierenden Moleküle BAFF (B cell activating factor, auch bekannt als BLyS; TALL-1; CD257 oder TNFSF13B) und APRIL (ein proliferationsinduzierender Ligand, auch bekannt als CD256 oder TNFSF13) sind kritische Faktoren für die Aufrechterhaltung des B-Zell-Pools und der humoralen Immunität^1,2.

APRIL ist ein sezerniertes Protein, das an den Transmembranaktivator und CAML-Interaktor (TACI), das B-Zellreifungs-Antigen (BCMA) sowie Heparansulfat-Proteoglykane (HSPG) bindet. APRIL kann mit Kohlenhydratseitenketten von Proteoglykanen interagieren und dabei eine Quervernetzung bewirken³.

BAFF ist ein Transmembranprotein, das von Furin proteolytisch prozessiert und anschließend als lösliches Zytokin freigesetzt wird². Das lösliche BAFF existiert entweder als Trimer (BAFF 3-mer) oder als geordnete Assemblierung von 20 Trimeren (BAFF 60-mer)⁴. Sowohl BAFF 3-mer als auch BAFF 60-mer kommunizieren über BAFF-R, während TACI (und BCMA) nur auf das BAFF 60-mer und nicht auf BAFF 3-mer reagieren⁴. Ähnliche Beobachtungen gelten für APRIL, welches vernetzt sein muss, um TACI zu aktivieren⁴.

APRIL hält die B-Zell-Homöostase aufrecht, greift in einem späteren Stadium ein und moduliert dabei die Funktion und das Überleben von Antigen-erfahrenen B-Zellen. BAFF ist ein Schlüsselfaktor für das Überleben peripherer B-Zellen und zusammen mit IL-6 für die Plasmazelldifferenzierung verantwortlich². APRIL (wie auch BAFF) stimuliert die Klassenwechsel-Rekombination (CSR) und trägt somit zur Ausprägung der humoralen Effektormechanismen bei. Im Hinblick auf das humorale Gedächtnis ist APRIL an der Bildung und dem Überleben des langlebigen Plasmazell-Pools (LLPC) im Knochenmark (BM) beteiligt⁵. Neben seiner zentralen Rolle in der Biologie von B-Zellen, co-stimuliert BAFF auch aktivierte T-Zellen.

APRIL wird von einer Reihe myeloischer Zelltypen exprimiert, darunter BM-Granulozyten, Megakaryozyten, Eosinophile, Osteoklasten und dendritischen Zellen nach Exposition mit IFN-α, IFN-γ oder CD40L. Die APRIL-Expression wird während der Hämatopoese im Knochenmark induziert. Sie ist nicht auf Zellen myeloischen Ursprungs beschränkt, sondern findet sich auch in Epithelzellen des Darms, der Mandeln, der Brust und der Haut. Zudem wird APRIL auch in Tumorzelllinien sowie menschlichen Krebszellen aus Dickdarm, Schilddrüse und Lymphozyten exprimiert¹.

BAFF wird hauptsächlich von angeborenen Immunzellen produziert, wie etwa Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen, follikulären dendritischen Zellen, T-Zellen, aktivierten B-Zellen und einigen bösartigen B-Zellen. Andererseits können aber auch nicht-lymphoide Zellen wie Astrozyten, Synoviocyten und Epithelzellen BAFF produzieren.

BAFF und APRIL spielen bei mehreren menschlichen Autoimmunerkrankungen eine Rolle, bei denen autoreaktive B-Zellen beteiligt sind. Beispiele sind der systemische Lupus erythematodes (SLE)⁶, das Sjögren-Syndrom (SS)⁷, IgA-Nephropathie (IgAN)⁸ und rheumatoide Arthritis (RA)⁹. APRIL trägt möglicherweise auch dazu bei die Proliferation bestimmter Tumorzellen, insbesondere von bösartigen B-Zellen, zu steigern^10,11. Die BAFF-Level sind zudem auch bei einigen Lymphdrüsenkrebsarten erhöht¹².

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Referenzen

1. Targeting BAFF and APRIL in systemic lupus erythematosus and other antibody-associated diseases: E. Samy, et al.; Int. Rev. Immunol. 36, 3 (2017)
2. Cracking the BAFF code: F. Mackay & P. Schneider; Nat. Rev. Immunol. 9, 491 (2009)
3. Identification of proteoglycans as the APRIL-specific binding partners: K. Ingold, et al.; J. Exp. Med. 201, 1375 (2005)
4. TACI, unlike BAFF-R, is solely activated by oligomeric BAFF and APRIL to support survival of activated B cells and plasmablasts: C. Bossen, et al.; Blood 111, 1004 (2009)
5. Factors of the bone marrow microniche that support human plasma cell survival and immunoglobulin secretion: D.C. Nguyen, et al.; Nat. Commun. 12, 3698 (2018)
6. Raised serum APRIL levels in patients with systemic lupus erythematosus: T. Koyama, et al.; Ann. Rheum. Dis. 64, 1065 (2005)
7. The expression of APRIL in Sjogren’s syndrome: Aberrant expression of APRIL in the salivary gland: J.L. Vosters, et al.; Rheumatology (Oxford) 51, 1557 (2012)
8. Increased APRIL Expression Induces IgA1 Aberrant Glycosylation in IgA Nephropathy: Y.L. Zhai, et al.; Medicine (Baltimore) 95, e3099 (2016)
9. The BAFF/APRIL system: an important player in systemic rheumatic diseases: F. Mackay, et al.; Curr. Dir. Autoimmun. 8, 243 (2005)
10. APRIL, a New Ligand of the Tumor Necrosis Factor Family, Stimulates Tumor Cell Growth: M. Hahne, et al.; J. Exp. Med. 188, 1185 (1998)
11. In situ detection of APRIL-rich niches for plasma-cell survival and their contribution to B-cell lymphoma development: M. Burjanadze, et al.; Histol. Histopathol. 24, 1061 (2009)
12. Serum BAFF predicts prognosis better than APRIL in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with rituximab plus CHOP chemotherapy: S.J. Kim, et al.; Eur. J. Haematol. 81, 177 (2008)

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